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compresse Lamivudina / Zidovudina sono indicati nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. compresse Lamivudina / Zidovudina possono essere somministrate con o senza cibo. Per garantire una gestione di tutta la dose, la compressa (s) dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, compresse possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido, ognuno dei quali deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2). Adulti e adolescenti di peso di almeno 30 kg: la dose raccomandata di lamivudina compresse / Zidovudina è di una compressa due volte al giorno. Bambini di peso compreso tra 21 kg e 30 kg: la dose orale raccomandata di lamivudina compresse / zidovudina è di mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera. Bambini di peso da 14 kg a 21 kg: la dose orale raccomandata di lamivudina compresse / Zidovudina è uno di mezza compressa due volte al giorno. Il regime di dosaggio per i pazienti pediatrici con peso 14-30 kg si basa principalmente su modelli farmacocinetici e sostenuto da dati provenienti da studi clinici utilizzando l'individuo componenti lamivudina e zidovudina. Una sovraesposizione farmacocinetica della zidovudina può verificarsi, quindi, un attento monitoraggio della sicurezza è garantito in questi pazienti. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti che pesano 21-30 kg, un programma di dosaggio alternativo con una mezza compressa tre volte al giorno può essere applicato in tentativo di migliorare la tollerabilità. compresse lamivudina / zidovudina non dovrebbero essere usati per bambini di peso inferiore a 14 kg, dal momento che le dosi non possono essere regolati in modo appropriato per il peso del bambino. In questi pazienti, lamivudina e zidovudina dovrebbero essere prese in formulazioni separate secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti. Per questi pazienti e per i pazienti, che non sono in grado di deglutire le compresse, le soluzioni orali di lamivudina e zidovudina sono disponibili. Per le situazioni in cui l'interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Lamivudina / compresse zidovudina o riduzione della dose è necessario preparazioni separate di lamivudina e zidovudina sono disponibili in compresse / capsule e soluzione orale. Insufficienza renale: le concentrazioni di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con insufficienza renale a causa della ridotta clearance. Perciò, come un aggiustamento del dosaggio di questi può essere necessario si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina ≤50 ml / min). I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Insufficienza epatica: dati limitati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta glucuronidazione. I dati ottenuti nei pazienti con moderata a grave insufficienza epatica mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, come può essere necessario un aggiustamento del dosaggio per zidovudina, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con insufficienza epatica grave. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: aggiustamento della posologia della zidovudina può essere necessario se il livello di emoglobina scende al di sotto di 9 g / dl o 5,59 mmol / L o la conta dei neutrofili scende sotto 1,0 x 10 9 / l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) . Come modifica posologica della lamivudina compresse / zidovudina non è possibile, devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Dosaggio negli anziani: Non sono disponibili dati specifici, tuttavia è consigliata speciale attenzione in questo gruppo di età a causa di cambiamenti di età associati, come la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (& lt; 0,75 x 10 9 / l), o livelli anormalmente bassi di emoglobina (& lt; 7,5 g / dl o 4,65 mmol / l). compresse Lamivudina / zidovudina sono pertanto controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Le avvertenze speciali e precauzioni relative sia alla lamivudina e zidovudina sono incluse in questa sezione. Non ci sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative alla combinazione. Si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina devono essere somministrati nei casi in cui sia necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). In questi casi il medico deve fare riferimento alle informazioni di prescrizione individuale per questi medicinali. L'uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Infezioni opportunistiche: i pazienti trattati con compresse di Lamivudina / Zidovudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Trasmissione dell'HIV: i pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale, tra cui lamivudina / zidovudina compresse, non è stato dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione con il sangue. adeguate precauzioni devono continuare ad essere prese. Reazioni avverse ematologiche: anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia) ci si può aspettare che si verifichi in pazienti trattati con zidovudina. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi più alti di zidovudina (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con scarsa riserva midollare prima del trattamento, in particolare con malattia da HIV avanzata. i parametri ematologici devono quindi essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti trattati con compresse di Lamivudina / zidovudina. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di quattro a sei settimane. Per i pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, è generalmente raccomandato che gli esami del sangue vengono effettuate almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia e successivamente almeno ogni mese. Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente, esami del sangue possono essere eseguiti meno spesso, ad esempio ogni tre mesi. Inoltre aggiustamento della posologia della zidovudina può essere richiesto se anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con compresse di Lamivudina / Zidovudina, o in pazienti con preesistente compromissione del midollo osseo per esempio emoglobina & lt; 9 g / dl (5,59 mmol / l) o conta dei neutrofili & lt; 1,0 x 10 9 / l (vedere paragrafo 4.2). Come modifica posologica della lamivudina compresse / zidovudina non è possibile devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Pancreatite: casi di pancreatite sono verificate raramente in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi erano dovuti al trattamento antiretrovirale o alla malattia da HIV in corso. Il trattamento con compresse di Lamivudina / Zidovudina deve essere interrotto immediatamente se segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite. L'acidosi lattica: acidosi lattica di solito associata con steatosi epatica epatomegalia e stato segnalato con l'uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolore addominale) malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (rapida e / o respirazione profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica / lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Deve essere usata cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti attentamente. Disfunzione mitocondriale: analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Alcuni disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Se i disturbi neurologici sono transitori o permanenti è attualmente sconosciuto. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, dovrebbe avere un follow-up clinico e di laboratorio e dovrebbe essere pienamente indagato per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi rilevanti. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. Una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) è stata ipotizzata. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione per il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia. disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti con deficienza immunitaria grave da HIV al momento della istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali possono sorgere e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, e / o le infezioni micobatteriche focali e la polmonite polmonite jiroveci (precedentemente noto come polmonite da Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e qualora fosse ritenuto necessario il trattamento. sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves ') che si verifichi in un quadro di riattivazione immunitaria; Tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B è disponibile nei singoli informazioni relative alla lamivudina. La sicurezza e l'efficacia di zidovudina non sono state stabilite nei pazienti con significative patologie epatiche di base. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con terapia antiretrovirale di combinazione sono ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, fare riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali. Se compresse Lamivudina / zidovudina sono sospesi in pazienti co-infettati con il virus dell'epatite B, il controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV per 4 mesi è consigliato, come il ritiro della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell'epatite. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l'epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se non vi è evidenza di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, l'interruzione o la sospensione del trattamento deve essere considerata. I pazienti con co-infezione da virus dell'epatite C: non è raccomandato l'uso concomitante di ribavirina con zidovudina a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). L'osteonecrosi. Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con HIV in stadio avanzato e / o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale (CARRELLO). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. compresse lamivudina / zidovudina non deve essere assunto con altri medicinali contenenti lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina. La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Lamivudina / zidovudina compresse contiene lamivudina e zidovudina, pertanto ogni interazione individuati per questi sono individualmente rilevanti per compresse Lamivudina / zidovudina. Studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina. La zidovudina è metabolizzato principalmente dagli enzimi UGT; La somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l'esposizione zidovudina. La lamivudina viene eliminato per via renale. la secrezione renale attiva della lamivudina nelle urine è mediato attraverso trasportatori cationi organici (PTOM); La co-somministrazione di lamivudina con inibitori OCT o farmaci nefrotossici può aumentare l'esposizione alla lamivudina. Lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dal citocromo P 450 enzimi (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP 2D6) né inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi è uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirali, non-nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali P 450 enzimi. Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L'elenco che segue non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate. Farmaci per area terapeutica variazione media geometrica (%) Zidovudina AUC ↑ 106% Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = diminuire; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC = area sotto la curva di concentrazione in funzione di tempo; Cmax = massimo osservato la concentrazione; CL / F = clearance orale apparente Un peggioramento dell'anemia dovuta a ribavirina è stata riportata quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo ancora da chiarire. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione di sostituire la zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stabilito. Ciò sarebbe particolarmente importante nei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina. Il trattamento concomitante, la terapia particolarmente acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse ai zidovudina. Se la terapia concomitante con lamivudina / zidovudina e tavolette uno qualsiasi di questi medicinali è necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se necessario, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con cotrimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e cotrimossazolo), pentamidina aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi utilizzate nella profilassi .. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza: Come regola generale, quando si decide di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, i dati sugli animali, nonché l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza dovrebbero essere preso in considerazione. Nel caso di specie, l'uso nelle donne in gravidanza della zidovudina, con successivo trattamento dei neonati, ha dimostrato di ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale del virus HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza che assumono lamivudina o zidovudina indicano nessun tossicità malformazioni (più di 3000 risultati da esposizione trimestre di gravidanza prima ciascuna, di cui oltre 2000 risultati coinvolti esposizione sia lamivudina e zidovudina). Il rischio di malformazione è improbabile nell'uomo sulla base della grande quantità citato dei dati. I principi attivi di compresse di Lamivudina / Zidovudina possono inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogeno transplacentare in uno studio su animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Per i pazienti co-infettati con epatite che sono in trattamento con lamivudina medicinali contenenti come lamivudina / zidovudina e compresse in seguito una gravidanza, occorre tenere in considerazione la possibilità di una recidiva di epatite dopo la sospensione della lamivudina. Disfunzione mitocondriale: analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). L'allattamento al seno: Sia lamivudina e zidovudina sono escreti nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilità: Né zidovudina né lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità negli studi in ratti maschi e femmine. Non ci sono dati sulla loro effetto sulla fertilità femminile umano. Negli uomini non è stato dimostrato che la zidovudina di influenzare lo sperma conta, la morfologia e la motilità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non ci sono studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sono stati effettuati sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono state riportate durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e zidovudina separatamente o in combinazione. Per molti di questi eventi, non è chiaro se esse siano correlate alla lamivudina, zidovudina, la vasta gamma di prodotti medicinali utilizzati nella gestione della malattia da HIV, o come risultato del processo patologico sottostante. Come Lamivudina / zidovudina compresse contiene lamivudina e zidovudina, il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti può essere previsto. Non ci sono prove di tossicità aggiunto in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con deficienza immunitaria grave infezione da HIV al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere. sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves ') che si verifichi in un quadro di riattivazione immunitaria; Tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito in base al sistema del corpo, organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10), non comuni (≥1 / 1000 a & lt; 1/100), raro (≥1 / 10.000 a & lt; 1/1000), molto raro (& lt; 1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. disturbi sistemi emolinfopoietico Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritroide pura Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse, sintomi nasali Comune: nausea, vomito, dolore addominale o crampi, diarrea Raro: pancreatite, sorge in amilasi sierica Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT) Cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rash, alopecia Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, disturbi muscolari Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione Comune: affaticamento, malessere, febbre Il profilo delle reazioni avverse appare simile per adulti e adolescenti. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con malattia da HIV avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare prima del trattamento), e in particolare in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 100 / mm3 (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti in cui la conta dei neutrofili, i livelli di emoglobina e il siero di vitamina B 12 livelli erano bassi all'inizio della terapia con zidovudina. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito in base al sistema del corpo, organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10), non comuni (≥1 / 1000 a & lt; 1/100), raro (≥1 / 10.000 a & lt; 1/1000), molto raro (& lt; 1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare) Raro: aplasia eritroide pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Raro: Ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: mal di testa Rari: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: nausea Comune . Vomito, dolori addominali e diarrea Raro: Oral pigmentazione della mucosa, alterazione del gusto e dispepsia. Pancreatite Comune . livelli ematici elevati di enzimi epatici e della bilirubina disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi: Rare Cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash e prurito Rare: Chiodo e pigmentazione cutanea, orticaria e sudorazione Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Rare: Frequenza urinaria sistema riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione Raro . Febbre, dolore generalizzato e astenia Rare: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale I dati disponibili da entrambi gli studi controllati con placebo e in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri eventi clinici avversi frequentemente riportati diminuisce costantemente nel corso del tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme: www. mhra. gov. uk/yellowcard Esiste un'esperienza limitata di sovradosaggio con lamivudina / zidovudina. Non ci sono sintomi e segni specifici sono stati identificati in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, oltre a quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti sono guariti. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8), e all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto. Poichè la lamivudina è dializzabile, emodialisi continua potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio, anche se questo non è stato studiato. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere un effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Per maggiori dettagli i medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni relative alla lamivudina e zidovudina. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR01 Lamivudina e zidovudina sono analoghi nucleosidici che hanno attività contro l'HIV. Inoltre, la lamivudina ha attività contro il virus dell'epatite B (HBV). Entrambi i medicinali sono metabolizzati all'interno delle cellule nelle parti attive, lamivudina 5'-trifosfato (TP) e zidovudina, rispettivamente 5'-TP. I loro principali modalità di azione sono i terminatori di catena di trascrizione inversa virale. La lamivudina-TP e la zidovudina-TP hanno attività inibitoria selettiva contro l'HIV-1 e HIV-2 la replicazione in vitro; lamivudina è anche attivo contro isolati clinici zidovudina-resistenti di HIV. La lamivudina in associazione con zidovudina mostra attività sinergica anti-HIV contro isolati clinici in colture cellulari. HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di un cambiamento aminoacido M184V vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Questa variante si presenta sia in vitro che in pazienti HIV-1 infetti trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. mutanti M184V presentano notevolmente ridotta sensibilità alla lamivudina e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali risultati resta, tuttavia, non è ben definito. In vitro i dati tendono a suggerire che la continuazione di lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe fornire residua attività anti-retrovirale (probabilmente attraverso una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di questi risultati non è stabilito. Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. In ogni caso, l'inizio della suscettibili NRTI di deve sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l'emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nel caso in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile. La resistenza crociata conferita dal M184V RT è limitata all'interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro resistente alla lamivudina HIV-1. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro l'HIV-1 lamivudineresistant solo la mutazione M184V. Il mutante M184V RT mostra un & lt; diminuzione di 4 volte della sensibilità alla didanosina; il significato clinico di questi risultati non è nota. Nel test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati ei risultati possono variare in base a fattori metodologici. La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, per linee cellulari di linfociti e monociti-macrofagi stabiliti, e di una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro. Resistenza agli analoghi della timidina (di cui zidovudina è uno) è ben caratterizzata ed è conferito da un accumulo graduale di un massimo di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa di HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisire resistenza fenotipica per timidina analoghi attraverso la combinazione di mutazioni ai codoni 41 e 215 o dall'accumulo di almeno quattro dei sei mutazioni. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano alto livello di resistenza crociata ad uno qualsiasi degli altri analoghi nucleosidici permettendo il successivo uso di qualsiasi degli altri inibitori della trascrittasi inversa. Due modelli di mutazioni di resistenza multi-farmaco, il primo caratterizzato da mutazioni nel trascrittasi inversa di HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 e la seconda coinvolge una mutazione T69S più un paio inserto 6-base nella stessa posizione, risultato nella resistenza fenotipica a AZT, così come agli altri NRTI approvato. Uno di questi due modelli di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli limita severamente le opzioni terapeutiche future. Negli studi clinici, la lamivudina in associazione con zidovudina ha mostrato di ridurre l'HIV-1 carica virale e aumenta la conta delle cellule CD4. dati end-point clinici indicano che la lamivudina in associazione con zidovudina, si traduce in una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e mortalità. Lamivudina e zidovudina sono stati ampiamente utilizzati come componenti di terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, non-nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa). droga multipla terapia antiretrovirale contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti naive antiretrovirally-così come in pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V. Prove da studi clinici mostrano che la lamivudina assieme alla zidovudina ritarda la comparsa di ceppi resistenti zidovudina negli individui con nessuna precedente terapia antiretrovirale. I soggetti trattati con lamivudina e zidovudina con o senza ulteriori terapie antiretrovirali concomitanti e che già presenti con il virus mutante M184V anche sperimentare un ritardo nella comparsa di mutazioni che conferiscono resistenza a zidovudina e stavudina (mutazioni timidina analoghe TAMs). La relazione tra la sensibilità in vitro dell'HIV alla lamivudina e zidovudina e la risposta clinica alla lamivudina / zidovudina contenente la terapia resta sotto osservazione. La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno è stato anche dimostrato di essere efficace per il trattamento di pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici, vedere le informazioni individuali prescrizione di lamivudina). Tuttavia, per il trattamento dell'infezione da HIV solo 300 mg dose giornaliera di lamivudina (in combinazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato di essere efficace. La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV co-infettati con HBV. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: la lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è normalmente tra 80-85% e per la zidovudina 60-70%. Uno studio di bioequivalenza Lamivudina rispetto / Zidovudina 150 mg / 300 mg compresse con lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg compresse prese insieme. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il significato clinico di questi risultati non è nota. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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